Действие фильма происходит в разгар холодной войны в 1957 году. Советская развдка расследует розуэлльский инцидент и разыскивает легендарный хрустальный череп. Советские солдаты захватывают в плен профессора Индиану Джонса, чтобы он помог им в расследовании и поисках. Что бы заставить профессора помогать им, коммунисты похищают Мэрион Рэйвенвуд — давнюю возлюбленную Индианы Джонса. Теперь перед мужчиной стоит требование, оказывать содействие для освобождени любимой или смириться с гибелью женщины. Профессор вместе с сыном Мэрион приступает к выполнению задания. Карта и линии Наски приводят их к усыпальнице конкистадора Франсиско де Орельяна — первооткрывателя реки Амазонка. Группа советских шпионов, которой руководит фанатичка-ученый Ирина Спалько - «птенец Сталина», прибывают на секретную базу-хранилище, находящуюся в «Зоне 51», в пустыне штата Невада. Именно их требования предстоит выполнять Индиане Джонсу.